ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

 

Γιώργος Λουρίδας, καθηγητής Καρδιολογίας, συνεργάτης Ιατρικού Διαβαλκανικού Θεσσαλονίκης

 

Οι στατίνες ελαττώνουν τη συχνότητα εμφάνισης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και της θνητότητας σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, γεγονός που έχει καθιερώσει τις στατίνες σε αναγκαίο φάρμακο της θεραπευτικής αγωγής σε όλες τις μορφές της στεφανιαίας νόσου. Οι στατίνες χρησιμοποιούνται επίσης και στην πρωτογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου με εξίσου καλά αποτελέσματα όσον αφορά τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και της θνητότητας . Η θεραπευτική αυτή δράση των στατινών στην καρδιαγγειακή θνητότητα και νοσηρότητα παρατηρείται ακόμη και σε επίπεδα χοληστερόλης φυσιολογικά , γεγονός που οδήγησε στη σκέψη ότι η ελάττωση αυτή της θνητότητας μπορεί να οφείλεται σε δράσεις πέρα από την ελάττωση των επιπέδων της χοληστερίνης. Η υπόθεση αυτή (πλειοτροπική δράση) ενισχύθηκε από τις ενδείξεις  ευνοϊκής δράσης των στατινών στη φλεγμονή καθώς και στην ενδοθηλιακή και αιμοπεταλιακή λειτουργία. Έτσι, η ελάττωση της θνητότητας που παρατηρείται σε ασθενείς με ισχαιμική αριστερή κοιλιακή δυσλειτουργία που λαμβάνουν στατίνες , θα μπορούσε να αποδοθεί στην σταθεροποίηση της αθηρωματικής πάθησης (αθηρωματικές πλάκες) και παρεμπόδιση εμφάνισης ισχαιμικών επεισοδίων. Αλλά δεν μπορεί να εξηγηθεί η ελάττωση της θνητότητας ασθενών  με μη ισχαιμική καρδιακή ανεπάρκεια, που ελάμβαναν στατίνες , με μόνη την ελάττωση των ισχαιμικών επεισοδίων χωρίς να επικαλεσθούμε την πλειοτροπική δράση των στατινών.

 

Μελέτες θεραπείας καρδιακής ανεπάρκειας με στατίνες

 

Η θεραπεία με στατίνες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ερευνήθηκε σε διάφορες κλινικές μελέτες χωρίς ακόμη να έχει καθοριστεί ο ακριβής μηχανισμός ενέργειας των φαρμάκων αυτών.

Πρώτη η Scandinavian Simvastatin Survival Study έδειξε  την επίπτωση χρήσης στατινών στην θνητότητα και στην  εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας . Η μελέτη αυτή έδειξε ότι οι στατίνες ελάττωσαν τη θνητότητα  των ασθενών με έμφραγμα του μυοκαρδίου  οι οποίοι παρουσίασαν καρδιακή ανεπάρκεια (25,5% για τους θεραπευθέντες με στατίνες έναντι 31,9% για την ομάδα σύγκρισης). Ταυτόχρονα έδειξε  ότι το 10.3% των ασθενών  που δεν θεραπεύτηκε με στατίνες παρουσίασε καρδιακή ανεπάρκεια σε αντίθεση με το 8,3% στους οποίους χορηγήθηκε στατίνη (Ρ<0.015). Έκτοτε, διάφορες μελέτες δημοσιεύθηκαν και έδειξαν την ευνοϊκή επίδραση των στατινών στην εξέλιξη και την θνητότητα της καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μετά από στεφανιαία αγγειοπλαστική.

Οι Horwich et al. σε άλλη μελέτη ερεύνησαν την επίδραση της θεραπείας  με στατίνες στην επιβίωση ασθενών με σοβαρού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια ( κλάσμα εξώθησης  μικρότερο του 25% ) εκ των οποίων το 55% παρουσίαζε μη-ισχαιμική καρδιακή ανεπάρκεια. Οι ασθενείς που έπαιρναν στατίνες παρουσίασαν μεγαλύτερη επιβίωση σε χρόνο σε σχέση με άλλους που δεν έπαιρναν στατίνες , ανεξάρτητα αν είχαν καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής (80% έναντι 57%)ή μη ισχαιμικής αιτιολογίας (90% ένατι 71%) .

Τα παραπάνω ευρήματα της θετικής επίδρασης των στατινών σε ασθενείς με μη- ισχαιμική καρδιακή ανεπάρκεια επιβεβαιώθηκαν και σε άλλες μελέτες. Παρά την πιθανότητα που έχουν οι στατίνες με την ελάττωση της χοληστερόλης να παρεμποδίζουν πιθανά  μελλοντικά ισχαιμικά φαινόμενα σε ασθενείς με μη- ισχαιμική καρδιακή ανεπάρκεια , φαίνεται ότι η κατανόηση των πλειοτροπικών ενεργειών των στατινών θα μπορούσε να αποκαλύψει και άλλους μηχανισμούς δράσης με τους οποίους βελτιώνεται η πορεία ασθενών με μη- ισχαιμική καρδιακή ανεπάρκεια.

 

Η σχέση  ενδοτοξίνης –λιποπρωτεϊνης

 

Πρόσφατα παρατηρήθηκε το παράξενο φαινόμενο όπου χαμηλά επίπεδα χοληστερίνης συνοδεύονται με κακή πρόγνωση ασθενών με βαριάς μορφής καρδιακή ανεπάρκεια. Η εξήγηση του φαινομένου αυτού αποδόθηκε στο γεγονός  ότι στους ασθενείς αυτούς υπάρχει μικρότερη  ποσότητα λιποπρωτείνης για να δεσμεύσει ενδοτοξίνες (λιποπολυσακχαρίτες ) όταν αυτές απορροφούνται  από το γαστρεντερικό σύστημα ( ενδοτοξίνη – λιποπρωτείνη υπόθεση). Οι Rauchhaus και συν. υπέθεσαν ότι η παραπάνω  ελάττωση δέσμευσης των ενδοτοξινών οδηγούν  σε μεγαλύτερη παραγωγή του νεκρωτικού παράγοντα TNF (tumor necrosis factor), καθώς αυτός παράγεται  από ορισμένα κύτταρα ( inflammatory cells) σε απάντηση των υψηλών επιπέδων της ενδοτοξίνης . Η αύξηση  του TNF  οδηγεί σε αυξημένη ενδοαγγειακή διαπερατότητα και επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας. Παρ΄ όλα αυτά, πρόσφατη κλινική μελέτη δε συμφωνεί με τα παραπάνω ευρήματα  καθώς τα χαμηλά επίπεδα χοληστερίνης  δεν προδιέθεταν  σε κακή πρόγνωση.

Πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη ερεύνησε τη σημασία της θεραπείας με στατίνες στην επιβίωση ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Η μελέτη αυτή έδειξε αφ΄ ενός ότι η θνητότητα ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με χαμηλά και πολύ υψηλά επίπεδα χοληστερίνης , αλλά η θεραπεία με στατίνη βελτίωσε την επιβίωση και ότι ασθενείς με θεραπεία  στατίνης και μέτρια επίπεδα χοληστερίνης παρουσίαζαν την καλύτερη επιβίωση.

Οι παραπάνω αντικρουόμενες απόψεις θα μπορούν να λυθούν αν γίνουν τυχαιοποιημένες μελέτες για την εκτίμηση της θεραπείας με στατίνη στην επιβίωση ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και φυσιολογικά ή χαμηλά επίπεδα χοληστερίνης.

 

Στατίνες και συνένζυμο Q10

 

Το συνένζυμο Q10 είναι ουσιώδες για τη μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση . Τα επίπεδα του συνενζύμου Q10 φαίνεται ότι ελαττώνονται σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια , καθώς και σε θεραπεία με στατίνες. Μετα-ανάλυση από τους Sander και συν έδειξε ότι η θεραπεία με το συνένζυμο Q10 βελτίωσε σημαντικά το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια , αλλά οι συγγραφείς αυτοί δε διερεύνησαν την πιθανότητα επίδρασης της σύγχρονης χορήγησης στατινών στη λειτουργία της αριστερής κοιλίας.

Για να απαντηθεί το παραπάνω ερώτημα θα χρειαστούν τυχαιοποιημένες  μελέτες που θα ερευνήσουν την τυχόν επίδραση των στατινών στο συνένζυμο Q10 σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και διαταραχή της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας.

 

Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών

 

Οι κλινικές επιπτώσεις και οι υποκείμενοι μοριακοί μηχανισμοί της πλειοτροπικής δράσης των στατινών αποτελούν τα πεδία έρευνας και διεξαγωγής πολυκεντρικών μελετών .

 

  1. Ελάττωση της φλεγμονής

Έχει δειχθεί ότι οι στατίνες μπορεί να ελαττώσουν το βαθμό της φλεγμονής και να αυξήσουν την επιβίωση. Σε μοριακό επίπεδο παρατηρήθηκε ελάττωση των Rhoκαι  Rac πρωτεινών , του πυρηνικού παράγοντας  KappaB και του παράγοντα Kruppel-like-2. Επίσης, οι στατίνες ελαττώνουν την C αντιδρώσα πρωτείνη καθώς και πολλούς άλλους παράγοντες  φλεγμονής όπως τους παράγοντες  IL –6 και TNF.

 Η κλινική ένδειξη ότι οι στατίνες ελαττώνουν τη θνητότητα σε σηπτικούς ασθενείς με βακτηριδαιμία ενισχύει το επιχείρημα των πλειοτροπικών ιδιοτήτων.

 

2.Βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας.

Σαφείς ενδείξεις υπάρχουν ότι η θεραπεία με στατίνες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια βελτιώνουν την ενδοθηλιακή λειτουργία. Η βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας με στατίνες , πιστεύεται ότι οφείλεται σε ελάττωση του οξειδωτικού stress και της φλεγμονής , καθώς και στην αύξηση της εξωκυτταρικής υπεροξιδικής δισμουτάσης και την αύξηση της παραγωγής του νιτρικού οξειδίου.

 

3. Ελάττωση της θρόμβωσης.

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια υπάρχει κίνδυνος θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ποσοστό 1-3% κάθε χρόνο. Ο κίνδυνος αυτός οφείλεται στην στάση του αίματος μέσα στις διατεταμένες υποκινητικές καρδιακές κοιλότητες. Οι οδηγίες για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας συνιστούν αντιπηκτική  αγωγή για τους ασθενείς που παρουσιάζουν κολπική μαρμαρυγή  ή έχουν προηγούμενο ιστορικό θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Πρόσφατα φάνηκε ότι η θεραπεία με στατίνες ελαττώνουν την θρομβογένεια του αίματος ανεξάρτητα από το βαθμό ελάττωσης της χοληστερίνης. Πειραματικά δεδομένα σε ζώα με καρδιακή ανεπάρκεια έδειξαν  ότι η θεραπεία με στατίνες ελάττωσε την θρομβογένεια του αίματος αυξάνοντας τη βιοδιαθεσιμότητα του νιτρικού οξειδίου, ενώ ταυτόχρονα ελάττωσε την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων.

 

4. Λειτουργία της αριστερής κοιλίας και στατίνες

Οι στατίνες φαίνεται ότι ελαττώνουν τη μυική μάζα της αριστερής κοιλίας και βελτιώνουν την αριστερή κοιλιακή λειτουργία σε ασθενείς με υπέρταση και υπερλιπιδαιμία. Σε μελέτη 51 ασθενών με μη- ισχαιμική διατατική μυοκαρδιοπάθεια διαπιστώθηκε ότι ασθενείς που ελάμβαναν  στατίνες παρουσίασαν σημαντική βελτίωση της αριστερής κοιλιακής λειτουργίας καθώς και της συμπτωματολογίας τους. Η βελτίωση της αριστερής κοιλιακής λειτουργίας οφείλεται στην αύξηση της στεφανιαίας ροής και στην ελάττωση των περιφερικών αντιστάσεων οι οποίες είναι αποτέλεσμα της βελτίωσης της ενδοθηλιακής λειτουργίας. Άλλη όμως μελέτη με ροσουβαστατίνη (Universe) δεν έδειξε βελτίωση του κλάσματος εξώθησής ή άλλων παραμέτρων της αριστερής κοιλίας. Τα αντικρουόμενα αυτά αποτελέσματα θα πρέπει να διευκρινιστούν σε μεγαλύτερες τυχαιοποιημένες μελέτες.

 

5. Αυτόνομο νευρικό σύστημα και στατίνες

Η μέτρηση της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας (heart rate variability) αποτελεί καλό προβλεπτικό παράγοντα θνητότητας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια . Σε ζώα η θεραπεία με στατίνες ελαττώνει την περιφερική συγκέντρωση νορεπινεφρίνης και τη νεφρική συμπαθητική διέγερση , ενώ ομαλοποιεί την ευαισθησία των τασεοϋποδοχέων . Αυξημένα επίπεδα χοληστερίνης συνδυάζονται με εκσεσημασμένη  “ έκφραση” των υποδοχέων τύπου Ι της αγγειοτενσίνης ενώ η ελάττωση της χοληστερίνης με στατίνες θα πρέπει να βελτιώσει τέτοιους ασθενείς καθώς πιστεύεται ότι με τον τρόπο αυτό έμμεσα θα ελαττωθεί το μεταφορτίο .

Η πλειοτρόπος αυτή δράση των στατινών στη βελτίωση της αυτόνομης λειτουργίας του νευρικού συστήματος φαίνεται ότι αποτελεί σημαντικό παράγοντα βελτίωσης της αριστερής κοιλιακής λειτουργίας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.